免疫疗法进展及其对非小细胞肺癌疗法的启示

ths v 6 months , HR, 0.50; P＜.001)。这也裂解为一直随访的OS的强化(median 30 months v 14.2 months, HR, 0.63; P=0.002)。该飞行测试巩固了IO在不可治愈的非小支线粒体呼吸系统炎队内外科动手术中都的效用；它还强调了检验PD-L1传达对病征必需的效用。Pembrolizumab的第二项样本分析(KENYEN 042)更为了PDL1传达为1%的病征遵从pembrolizumab单药外科动手术与低剂量的防菌。结果证实了单用pembrolizumab外科动手术的求生存更必要性，最都有是在的更必要性再次成今日较低PD-L1传达者中都。事实上，在PD-L1 1%-49%传达组成员中都，求生存风险比这不比起低剂量。IMpower 110更为了较低PD-L1传达的非小支线粒体呼吸系统炎在不应用于阿替类药物莲单防或SOC低剂量的防菌，前者揭示成求生存更必要性，从而给予FDA许可。近似于地，已经有的IO许可了cemiplimab的单药外科动手术，因为与低剂量相较，它揭示成对较低PDL-1非小支线粒体呼吸系统炎病征的求生存更必要性( HR , 0.6 8 ; P=0.0022)。然而，CheckMate 026样本分析了nivolumab与低剂量对PDL1传达≥5%的非小支线粒体呼吸系统炎病征的防菌，但从未能远超其PFS的主要绕道。

【IO 联成 通 化 疗 进 军 一 支线】

KEYNOTE 189和407评核了pembrolizumab共同低剂量与之外低剂量的防菌。无论PD-L1传达低水平如何，病征仅被纳入样本分析。KEYNOTE 189仅纳入非鳞NSCLC病征(低剂量锰氨蝶呤)，KEYNOTE 407样本分析仅纳入鳞癌病征(低剂量锰-紫杉烷)。两项飞行测试都揭示了共同低剂量和pembrolizumab在OS中都的优越功能性(HR, 0.49; P＜0.001; HR, 0.64; P＜0.001, respectively)。这些样本分析导致投到移功能性粒状和非粒状NSCLC的队内共同外科动手术被许可，而不考虑PD-L1低水平。这就了这个病征社群IO单药外科动手术与共同外科动手术的争议解决办法，我们将在综述中都必要性辩论这一点。

阿替类药物莲单防在IMpower 150飞行测试的基础上被许可常用队内外科动手术。该样本分析改用了略有不尽相同的方式，对比3种外科动手术模式在非粒状NSCLC外科动手术上的防菌差异（atezolizumab共同低剂量和血管上皮细胞糖蛋白胺bevacizumab (ABCP)；atezolizumab共同低剂量(ACP)；bevacizumab共同低剂量的对照组成员(BCP)）。与BCP相较，ABCP被确实强化了配置OS(HR, 0.78; P=0.02)，这不具备可遵从的毒功能性。

【一 支线 IO 双 药 治 疗】

另一种方式,也给予了FDA的许可。CheckMate 227和9LA飞行测试评核了这种方式。CheckMate 227更为了之外低剂量和共同nivolumab和CTLA-4胺ipilimumab外科动手术既往从未外科动手术的投到移功能性非小支线粒体呼吸系统炎，主要绕道是PD-L1 ≥1%病征的求事与愿违不下。该样本分析远超了该组成员的求生存绕道，对PD-L1阴功能性亚组成员的意向功能性分析方式也揭示了OS的得利(HR 0.62)。此外，遵从双重IO的病征的中都位反不应时间段为23.2个同月，而遵从低剂量的病征为6.2个同月。nivolumab共同ipilimumab的3/4级毒功能性比不下为32.8%，低剂量为36.0%；nivolumab共同ipilimumab最典型的任何级别毒功能性为腹泻、皮疹和疲劳，以及恶心、病变和低剂量食欲下降。这项样本分析为病征给予了额外的外科动手术必需，是非小支线粒体呼吸系统炎双IO外科动手术的首次许可。如果想要避免特定病征的低剂量，这可能会给予一个必需。CheckMate 9LA样本分析有一个契通的的设计，它也不应用于了nivolumab和ipilimumab，但与之外低剂量相较，它共同了两个短周期的组成员织特异功能性低剂量。该飞行测试远超了主要求生存绕道，并了一个新近奇的外科动手术策略，即共同不应用于低剂量和双IO外科动手术，可潜在地造成了降低的初始反不应，但在两个短周期后需停顿低剂量，以降低总体毒功能性。非粒状组成员织(HR 0.69)和粒状组成员织(HR 0.62)以及PD-L1传达(＜1% HR, 0.62; ≥1% HR, 0.64; 1%-49% HR, 0.61; ≥50% HR, 0.66)仅揭示存活更必要性。总的来说，这些样本分析巨大地降低了非小支线粒体呼吸系统炎病征举例来说的外科动手术必需，总结于表1。

【非 投到 移 功能性 NSCLC】

在投到移功能性疟疾有所突破的基础上，IO的不应用于今日即使如此扩展到非小支线粒体呼吸系统炎的最初阶段。不具备里程碑意义的PACIFIC飞行测试对现有的非动手术三期非小支线粒体呼吸系统炎SOC进行时了革新。病征遵从以锰为基础的低剂量并同时遵从放射外科动手术，以明确外科动手术III期非小支线粒体呼吸系统炎，随后被随机分配到durvalumab12个同月组成员或组成员；主要绕道是PFS和OS。观察到PFS都有是在强化(16.8 months with durvalumab v 5.6 months, HR, 0.52; P＜0.001)。已经有对该样本分析的更新近揭示，durvalumab和的4年求事与愿违不下分别为49.6%和36.3% (HR 0.71)。基于这些结果，不管PD-L1传达如何，durvalumab都被许可，但是在PD-L1传达较较低的癌中都，IO外科动手术似乎对PFS有更大的更必要性(PD-L1传达＜ 25%, HR, 0.59; ≥ 25%, HR, 0.41)。在诊疗倡导中都，我们通过MRI评核癌反不应，并在放低剂量后两到外围内开始皮射durvalumab。针对这一病征社群的必要性样本分析打算进行时中都，如EA5181样本分析在放低剂量的同时申请加入durvalumab，NRG LU004飞行测试样本分析PD-L1较低传达(50%)的不可切除的连续性中后期病征不应用于durvalumab共同快速大再分或值得提醒再分放疗的防菌。

动手术切除非小支线粒体呼吸系统炎大有想要。最初的报道即使如此确实了新近值得提醒IO作为单药外科动手术和共同低剂量的可行功能性。见到在可动手术切除的非小支线粒体呼吸系统炎中都给予两剂新近值得提醒durvalumab可诱导45%的病症反不应，对动手术时机不能严重危害。在近似于年轻人中都，将低剂量申请加入IO(atezolizumab)可将病症反不应不下提升至57%，但会降低低剂量的毒功能性。强化最初NSCLC病征预后的无需，较差的防病毒微环境和病征静止状态，以及最初造成了防病毒防病毒反不应，都有利于必要性的样本分析。人们热切渴望一直结果样本，如DFS和OS，以更好地评核IO在可治愈的非小支线粒体呼吸系统炎中都的效用。

【IO 的 生 常为 注有 记 常为】

尽管；也在IO的不应用上有了这些成果，但找到平庸的精神上体注有记常为即使如此是不便的。与其他防癌近似于，必需最确实从IO外科动手术中都得利的病征将是期望的。毫无疑问，PD-L1防病毒组成员化(IHC)检验即使如此踏入我们在此之前最好的精神上体注有志常为，但仍有很大的革新空间。首先，很明显，更容易教导外科动手术的PD-L1 IHC截止值通常是任意的和非限定的。例如，在KEYNOTE 024样本分析中都，总体病症纾缓不下仅为44.8%，这意味着都是数PD-L1 IHC传达不下为0.50%的病征即使如此从未有病症纾缓。相反，在OAK飞行测试中都，癌支线粒体上不能PD-L1传达的病征遵从 atezolizumab与奥利他赛相较仍有求生存得利。此外，每个检验点胺都通过了自己的PD-L1飞行测试，不具备不尽相同的单次和不同之处，这降低了PD-L1作为精神上体注有志常为的十分复杂功能性。检验PD-L1传达在防病毒支线粒体上的效用也揭示了扩大PD-L1精神上体注有志常为潜力的想要，并且不应用于防病毒和癌支线粒体的共同阳功能性打分是现有常用其他肝癌类型(如头颈部粒状支线粒体癌)的SOC。现有，22C3防体被广为不应用于，并且不具备与各种诊疗飞行测试中都不应用于的其他防体相当的分析方式特功能性。

另一个打算评核的精神上体注有志常为是癌基因负重(TMB)。精神上体科学定律是，TMB就越，癌对防病毒系统的新近防原暴露就越，是IO的潜在精神上体注有志常为。多项回顾功能性样本分析和子集分析方式不应用于不尽相同的单次，必要性降低了TMB作为精神上体注有志常为的潜力。然而，也有一些样本。最初，当CheckMate 227中都TMB每兆碱基基因≥10个基因时，nivolumab + ipilimumab揭示成比起队内低剂量的PFS，但随后的分析方式揭示TMB较低和低病征的OS相似。现有，TMB不被推荐常用值得提醒诊疗倡导中都的决策。其他几个IO活功能性精神上体注有志常为，如防病毒基因信号和癌淋巴支线粒体浸润，打算样本分析中都，但现有PD-L1 IHC仍是IO的诊疗最相关的精神上体注有志常为。

【从未 来 方 向】

打算进行时的样本分析主要涉及克服IO耐药功能性的方式和技术开发新近的共同方式以提升防菌。嵌通防原肽(CAR) T支线粒体IO已踏入FDA许可的常用肝癌外科动手术的SOC，主要常用血液系统恶功能性癌病征。的设计化学常为质自身的防病毒系统来对防癌是一种很有吸引力的方式，许多样本分析都把这项新近技术引入非小支线粒体呼吸系统炎。一个事例是防MUC1 CART支线粒体，一项一期样本分析在包括20名病征的非小支线粒体呼吸系统炎中都进行时了样本分析。样本分析确实，这种外科动手术是确保的，不能再次成现支线粒体因子释放综通征，11名病征病情稳定。肝癌制剂外科动手术一直以来一直是肝癌外科动手术的目注有。意外的是，在此之前的样本分析都是是的，但更新近的新近技术和方式打算进行时中都。在中后期NSCLC中都，不应用于空无新近防原(Neo-PV-01)制剂共同nivolumab完成了一项Ib期飞行测试;这种共同疗法是确保的，可以引起浓烈的防病毒反不应，而且初步防菌很好。个功能性化的基于mRNA的制剂也造成了了新近奇的最初结果。由于有多种十分复杂各种因素在防病毒监测中都起着效用，针对其他防病毒检验点的共同外科动手术是一种通理的方式。TIGIT是一种抑制功能性肽，在多种防病毒支线粒体上传达。CITYSCAPE飞行测试是一项针对非小支线粒体呼吸系统炎的二期样本分析，将防TIGIT防体tiragolumab与atezolizumab共同不应用于，而不是之外不应用于atezolizumab。该组成员通是确保的，并揭示成总体纾缓不下(37.3% v 20.6%)和PFS (5.6 m v 3.9 m)仅有所强化。一项证实功能性的第三阶段飞行测试打算进行时中都。这些突成的方式只代表了打算进行时的IO样本分析的一小部分，并为非小支线粒体呼吸系统炎病征的外科动手术必要性成果给予了想要。

【临 床 问 题】

非小支线粒体呼吸系统炎外科动手术中都IO的降低导致了几个无需必要性样本分析和教导的诊疗可能。除IO外，过去十年的另一个主要成果是对致癌涡轮机基因的NSCLC不应用于载体外科动手术。现有在宾夕法尼亚州制品和管理局许可的外科动手术方案下，非小支线粒体呼吸系统炎有7种基因必需(EGFR、ALK、ROS1、MET外显子14、BRAF、RET和NTRK)。一个典型的解决办法是IO在致癌涡轮机基因的非小支线粒体呼吸系统炎中都的不应用。在队内外科动手术可能下，涡轮机基因静止状态比PD-L1静止状态极为关键性，不应酌情改用载体外科动手术。多项样本分析检验了IO在EGFR-和ALK基因癌的防菌，总体结果为阴功能性。事实上，一项雇用组氨酸激酶胺ne，较低PD-L1传达，EGFR基因病征遵从pembrolizumab的前瞻功能性样本分析，在只有11名病征被雇用后，因依赖于防菌而提前停顿。这可能是因为这些癌不具备非防病毒原功能性的高温特功能性。尽管载体外科动手术作为这一病征社群的关键性外科动手术形式是主要建议，但不不应提醒的是，一些涡轮机基因基因，如BRAF、MET和KRAS，似乎对IO的反不应比其他偏离更佳，因此可以在载体外科动手术成果后用IO外科动手术。组氨酸激酶胺与IO杀菌剂的共同由于毒功能性解决办法而受到阻碍。在近似于的主题上，如前所述，PACIFIC飞行测试将durvalumab确定为III期疟疾放低剂量后的SOC。然而，对于EGFR和ALK基因病征，鉴于我们对IO单药外科动手术在投到移功能性可能中都依赖于防菌的了解，了durvalumab值得提醒外科动手术在这一年轻人中都的解决办法。值得提醒的是，样本分析中都包括已知有EGFR或ALK基因的病征，尽管他们的次数太少，无法计量防菌，但整个样本分析是尽力的，甚至在不有害的年轻人中都。因此，在这种可能下，对该年轻人不应用于durvalumab是通理的。然而，已经有来自ADAURA样本分析的样本揭示，osimertinib 在动手术切除的最初EGFR基因NSCLC中都的效用令人印象动人，结果支持osimertinib的值得提醒外科动手术，并给予了FDA的许可。基于此，我们倾向于雇用符通条件的病征参与诊疗飞行测试，在相关基因的III期NSCLC根治功能性外科动手术后，这样一来检验载体外科动手术的效用，如ALCHEMIST (EGFR或ALK)或LAURA (EGFR)诊疗飞行测试。

另一个共同的辩论点是，对于PD-L1较低传达的投到移功能性非小支线粒体呼吸系统炎病征(≥50%)，是改用低剂量-IO共同还是防病毒单药外科动手术。这两种方式都是宾夕法尼亚州制品和管理局许可的，因此做成决定对诊疗医生来说通常是不具备挑战功能性的。总的来说，对于这部分年轻人，我们更倾向于之外不应用于IO。对于这一亚组成员，申请加入低剂量后毒功能性明显降低，且不能明显的防菌得利。例如，更为KEYNOTE 24、189和407飞行测试，pembrolizumab单药外科动手术的3-5级外科动手术相关不良事件比不下分别为26.6%、67.2%和69.8%。此外，尽管在平行飞行测试更为中都必需轻率，但对于PD-L1较低传达的病征，中都位生求生存期和总求生存期更为相似。但是，考虑共同方案当然是通理的，都有是对于癌大、或症状负担大的通适病征，因为加上低剂量的纾缓不下更佳。不应用于IO的另一个考虑各种因素是非小支线粒体呼吸系统炎病征后续外科动手术的时间。我们的许多低剂量这不能关于何时可以停顿外科动手术的不可或缺样本，所以只要病征耐受外科动手术，疟疾不能成果，它们就会无限期地持续下去。然而，KENYEN-010揭示，完成两年pembrolizumab外科动手术后停顿外科动手术的病征不具备极好的一直结果，不可或缺的是，79%的成果病征在再次不应用于pembrolizumab外科动手术后可给予部分反不应或疟疾稳定。受限于这些见到，有必要在病征遵从两年外科动手术的时候，与他们了解辩论之前外科动手术与停顿外科动手术的可否。

IO的投到变使非小支线粒体呼吸系统炎的外科动手术发生了革命功能性的波动。中后期NSCLC病征实现一直求生存将踏入可能; 从未来将有令人兴奋的新近机会，来通过实现IO外科动手术模式来强化病征的预后。

译文及审校：金子贤 陈栋

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